对手如林的溶瘤病毒药物 | 光影
全球首个获得监管机构批准的溶瘤病毒Rigvir
来源 | Wellness for Cancer
FDA批准了首个溶瘤病毒药物Imlygic用于晚期黑色素瘤。
来源 | 雅虎财经
溶瘤病毒能够利用肿瘤的免疫逃逸路径。
来源 |《自然》
由溶瘤病毒介导的局部和全身抗肿瘤免疫
来源 |《自然》
编译｜储旻华
来源｜《自然》等
5月下旬，江苏恒瑞与日本Oncolys BioPharma公司宣布就溶瘤病毒候选药物OBP-301（telomelysin）在中国的许可权益达成交易，获得这个药物在中国的独家权益。该药物的另一个合作伙伴——台湾基亚生物科技正在台湾和韩国开展telomelysin的I/II期试验，与放疗联合用于食管癌。
这是继5月初与MD安德森癌症中心达成3年期的免疫肿瘤疗法合作开发协议后，恒瑞在短短一个月内与海外机构达成的第二个药物研究授权许可协议。
溶瘤病毒是一类新的抗肿瘤药物，可以杀死肿瘤细胞并诱导机体的抗肿瘤免疫反应。全球第一个获得监管机构批准投入商业使用的溶瘤病毒是Rigvir，这是目前获批的唯一未经改造的溶瘤病毒产品，包含有肠道病毒Echo-7。2004年4月，Rigvir在欧盟成员国拉脱维亚获得批准用于黑色素瘤，2015年格鲁吉亚监管机构也批准了这个药物。
2005年上海三维生物购买了溶瘤病毒Onyx-015的全球专利，其产品安柯瑞（H101）在当年获得了中国食品药品监督管理局的批准，与化疗联合，用于晚期难治性鼻咽癌。去年10月，美国FDA和欧盟EMA批准了第一个溶瘤病毒药物——安进公司的talimogene laherparepvec（Imlygic，T-Vec）用于晚期不能手术的黑色素瘤。
什么是溶瘤病毒
溶瘤病毒是一种癌症免疫治疗方法，它利用天然的或者是经过基因修饰的病毒制成，这类病毒可以在肿瘤细胞内选择性地复制，并杀死癌症细胞。与另一种基于病毒制造的药物——疫苗不同，溶瘤病毒可以直接感染并裂解肿瘤细胞。它们不需要特定的抗原，并能发出促进抗肿瘤免疫应答的信号。
早在20世纪的时候，科学家就发现在感染某些病毒后会发生肿瘤的消退。上世纪中期，研究人员试图寻找天然的病毒通过免疫接种或感染以治疗癌症，但疗效不佳，而且若感染失控，还会造成严重的致死的并发症。因此这方面的研究被搁置。近年来，对现有病毒进行修饰的技术出现后，研究人员开始使用工程化病毒重新探索这一治疗方法。
虽然科学家对肿瘤病毒的机制还没有完全了解，但是研究人员相信，其抗肿瘤活性是通过两个机制来完成：一是在肿瘤细胞内选择性复制，导致肿瘤细胞直接裂解，另一个是诱导全身的抗肿瘤免疫反应。
很多病毒都已经被用来作为溶瘤病毒的载体，科学家已开展了相当多的工作优化这类病毒，衰减这些病毒的致病性，同时提高免疫活性。截至目前，腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒-1（HSV-1）、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、Newcastle disease virus（NDV）、呼肠孤病毒等病毒为基础的溶瘤病毒药物已经进入了早期阶段的临床试验；上海三维生物的H101和安进的T-Vec这两个产品则已获得监管机构的批准并上市销售，走得更快一些。
溶瘤病毒最优的给药方式还没有确立，目前进行的大多数临床试验包括已经获批的上述两个产品都是采用直接注射到病灶的方式，也有少数溶瘤病毒用静脉输液方式给药。在去年下半年的时候，强生的美国官网公布了其与复诺健生物科技公司（Virogin Biotech）合作开发溶瘤病毒疫苗产品的消息（扩展阅读：《强生为什么对一家溶瘤病毒疫苗公司如此感兴趣》）。
大部分产品开发处于早期阶段
有一些溶瘤病毒正处在临床试验阶段，大部分还在早期阶段。目前，临床阶段的溶瘤病毒最多的是使用腺病毒和疱疹病毒。
来源 |《自然》
已经上市的T-Vex是基于HSV-1的溶瘤病毒。T-Vec删除了2个ICP34.5基因以提高癌症细胞的选择性，并防止其感染神经元。该病毒还删除了ICP47，诱导US11启动子的早期激活，从而阻止PKR磷酸化，防止癌症细胞感染时发生凋亡。最后，这个病毒还将编码的GM‑CSF插入基因组代替ICP34.5基因来提高抗肿瘤免疫的诱导性。
III期临床试验数据显示，436名晚期不能手术的黑色素瘤患者接受药物瘤内注射后，12个月内出现客观缓解并持续至少6个月的比例为16.3%，而使用GM‑CSF的对照组仅为2.1%。另外，使用T-Vex的患者客观缓解率为26.4%，其中10.9%达到完全缓解，总体生存时间的中位值为23.3个月。2015年10月FDA和EMA先后批准了T-Vex（Imlygic）用于晚期不能手术的黑色素瘤的二线治疗。
当前，安进公司正在开展T-Vex与免疫疗法药物ipilimumab以及pembrolizumab联用，治疗黑色素瘤的研究。Ib期的初步结果显示，T-Vex和CTLA-4抑制剂ipilimumab联用，缓解率50%，完全缓解率22%。
腺病毒是无包膜、双链DNA病毒，其基因组相对来说比较容易修饰，可插入多至10kb的转基因不会破坏病毒感染。科学家开发了一些利用腺病毒在癌症细胞中异常信号通路的溶瘤病毒。比如，Onyx-015和 H101均缺失E1B，该基因可使p53失活。
Onyx-015开展了一些临床试验，但对其结果的报道非常有限，而且2003年临床开发被暂停。和Onyx-015相同，H101也是缺失E1B的腺病毒溶瘤病毒。在中国开展的随机III期临床试验中，160名晚期头颈部鳞状细胞癌和食道癌的患者参加了研究，最终123人完成治疗。研究结果显示，顺铂/5-FU化疗和H101联用的患者缓解率为78.8%，而单用顺铂/5-FU的缓解率为39.6%。基于该结果，中国监管机构于2005年批准H101与化疗联合，用于鼻咽癌的治疗。
未来的希望和挑战
T-Vec治疗黑色素瘤在持续缓解上的显著进展给这种新型的癌症免疫疗法带来了希望。上述表格显示，目前有10多家国内外公司开发的溶瘤病毒产品正在开展临床研究。
2015年，阿斯利康与生物技术公司Omnis达成协议，获得后者一个I期阶段的肝癌溶瘤病毒治疗药物的权益。Omnis已经于今年3月与Magnis Therapeutics合并成立新公司Vyriad。据GEN，这家公司有多个不同开发阶段的溶瘤免疫病毒治疗产品，其中7个处在临床前的晚期阶段，8个在临床阶段。另外，北京奥源和力生物技术有限公司的“重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）”也已经顺利完成I期临床研究。
不过，作为一种活病毒，溶瘤病毒的开发面临着一些挑战。最近有证据显示，与直接杀死肿瘤细胞的治疗药物相比，免疫介导的药代动力学可能会慢得多。因此，临床试验设计和结果评估时需要考虑延迟疗效。
此外，溶瘤病毒的复制性也会给生产和监管带来一些独特的问题，比如病毒的生产需要组织培养，高滴度的病毒生产需要注意实验室安全。针对这些情况，FDA已经发布了一份指南草案，对病毒、基于细菌的基因疗法和溶瘤病毒产品的设计和分析提供的建议（Guidance for Industry: Design and Analysisof Shedding Studies for Virus or Bacteria-Based Gene Therapy and OncolyticProducts），欧盟监管机构也出台了相关的文件。
我们还要看到，其他免疫疗法层出不穷，如以Opdivo为代表的PD-1/PD-L1抑制剂以及CAR-T等自体T细胞疗法近期纷纷取得进展，而溶瘤病毒的优势在于其非常好的耐受性以及调节肿瘤微环境的能力。因此，未来溶瘤病毒发展的方向很可能是与其他抗癌药物的联合使用，特别是与T细胞卡控点抑制剂的联用。在这方面，安进公司已经发布了T-Vec和ipilimumab联用的早期临床研究的积极结果。